Nuevas proteínas involucradas en la regulación de DUX4

Un nuevo estudio ha revelado más novedades  en la vía de la distrofia muscular facioescapulohumeral, o FSHD, la forma más común de distrofia muscular.

Dirigido por el biólogo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, Dr. Stephen Tapscott y la doctora Amy Campbell, el estudio, publicado hoy en la revista eLife, es el primero en identificar sistemáticamente las proteínas implicadas en la represión del gen desencadenante de FSHD, DUX4.

Normalmente, el gen DUX4 solo se activa en el desarrollo embrionario temprano, apagándose antes de que el embrión se implante en el útero. Pero en personas con FSHD, el gen DUX4 regresa, destruyendo progresivamente las células musculares. Los investigadores han estado tratando de descubrir cómo volver a cerrarlo con la esperanza de señalar nuevos objetivos terapéuticos que podrían detener esa progresión.
 
En su último estudio, usaron una técnica de proteómica basada en CRISPR para encontrar proteínas que se unen al gen DUX4 y su ADN vecino. Luego preguntaron si esas proteínas están involucradas en el cierre del gen en las células musculares y en las células madre embrionarias. Esos experimentos identificaron dos grandes grupos de proteínas implicadas en cerrar, o reprimir, DUX4, llamado NuRD y CAF-1. Tapscott y sus colegas luego identificaron una proteína que reprime esos represores, conocidos como MBD3L2, que creen que podría ser un nuevo objetivo terapéutico potencial para la FSHD.

La enfermedad, que aflige a casi 900,000 personas en todo el mundo, es causada por una peculiaridad poco común del ADN. Una enfermedad genética, FSHD no se desencadena por una mutación en un gen en la forma en que normalmente podríamos pensar en una condición hereditaria. Por el contrario, es causada por tener muy pocas copias del gen DUX4: las personas sanas tienen 11 o más copias de DUX4 en el cromosoma 4; tener 10 o menos copias activa la FSHD. Paradójicamente, tener menos repeticiones del gen ocasiona que DUX4 encienda ocasionalmente cuando no debería hacerlo, causando estragos en los músculos esqueléticos.

No está claro por qué el encendido de DUX4 es particularmente dañino para las células musculares en comparación con otros tipos de células, dijeron los investigadores. Pero su estudio apunta a un posible modelo de lo que podría estar pasando.

En los músculos esqueléticos, una sola fibra muscular está formada por muchas células musculares, pero todas se han fusionado juntas y han perdido las barreras entre ellas. Todos sus compartimentos de almacenamiento de ADN, conocidos como núcleos, están agrupados. Campbell y Tapscott piensan que en personas con FSHD, el gen DUX4 puede reactivarse espontáneamente solo en unas pocas células a la vez, pero debido a que los núcleos de las células musculares no tienen paredes entre ellos, DUX4 podría “expandirse” desde el núcleo al núcleo a lo largo de la fibra muscular, causando estragos en el camino. En otros tipos de células, si DUX4 se vuelve a encender, esa célula simplemente moriría sin dañar las celdas cercanas.

“El entorno es capaz de compensar la pérdida de una sola célula”, dijo Campbell. “Mientras que en un músculo, estás afectando estas grandes fibras musculares que quizás no puedan alcanzar”.

La proteína MBD3L2 identificada por su estudio parece ser al menos parcialmente responsable de volver a activar el DUX4, y se preguntan si esa proteína podría ser responsable de la propagación y la naturaleza progresiva de la FSHD. Esos aún son grandes incógnitas, dijo Tapscott.

“Si la propagación del núcleo al núcleo es la base de la progresión, entonces el bloqueo de la propagación bloqueando MBD3L2 podría ralentizar la progresión”, dijo.

Campbell también descubrió que los grupos de proteínas NuRD y CAF-1 cierran el DUX4 en las células embrionarias; a continuación, quieren preguntar si MBD3L2 también está involucrado en el desarrollo embrionario normal de la misma manera que parece estar actuando en las células musculares FSHD.

Además, recientemente se encontró que DUX4 estaba involucrado en algunos tipos raros de leucemia y sarcoma, aunque no está claro si el gen se está comportando de la misma manera en estos cánceres que en la distrofia muscular. Campbell y Tapscott planean abordar esa pregunta a continuación.

Este estudio fue su primera incursión en el uso de la técnica CRISPR específica, conocida como enChIP, y están entusiasmados de ver qué más podrían descubrir ellos y sus colegas con más estudios similares.

“Este enfoque funcionó, y podemos ir más allá con él”, dijo Tapscott. “Ahora podemos profundizar en estos datos y profundizar en este enfoque, tal vez para algunas de estas [mutaciones] en el cáncer también”.

Los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad FSH, Friends of FSH Research y Fred Hutch Reservoir Fund financiaron este estudio.

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