Nuevas dianas farmacológicas para la FSH

En un artículo reciente publicado en la revista Skeletal Muscle, un investigador de la Universidad de Saint Louis informa el éxito en la identificación de nuevos objetivos farmacológicos que potencialmente podrían retrasar o detener la progresión de una distrofia muscular de forma, una enfermedad caracterizada por la degeneración muscular progresiva.

Francis M. Sverdrup, Ph.D., investigador en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Saint Louis, estudia la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), un tipo hereditario de distrofia muscular que afecta a más de 800,000 personas en todo el mundo. A menudo afecta a adultos jóvenes y generalmente comienza con debilidad en la cara y los hombros, luego se extiende a todos los músculos esqueléticos. Actualmente, no hay cura para FSHD.

En el transcurso de la última década, los científicos descubrieron que el gen DUX4 es responsable de la FSHD. La expresión inapropiada de la proteína codificada DUX4 en las células musculares es la causa de la degeneración muscular FSHD.

“DUX4 normalmente no se produce en los músculos adultos, y es tóxico cuando se expresa de manera inapropiada en la FSHD”, dijo Sverdrup.

La investigación de Sverdrup aprovecha este descubrimiento examinando las farmacias existentes y probando las drogas en las células FSHD cultivadas en el laboratorio.

“Los esfuerzos para encontrar fármacos para la FSHD han quedado rezagados con respecto a otras formas de distrofia muscular, probablemente debido a la complejidad genética de la enfermedad”, dijo Sverdrup. “Ahora que sabemos que DUX4 causa la enfermedad, hay un objetivo molecular claro que podemos perseguir. Aprovechamos eso al configurar estas pantallas de drogas”.

El equipo de investigación identificó dos clases de medicamentos que desactivan DUX4. Los primeros son una clase de fármacos que inhiben las proteínas bromodominadas y extra-terminales (BET) y los segundos son fármacos que activan la señalización adrenérgica beta-2 (beta-agonistas). Estas clases de drogas ya están siendo estudiadas y utilizadas para otras enfermedades; Los inhibidores de BET actualmente se están estudiando en ensayos clínicos para el cáncer y otras enfermedades, mientras que los beta agonistas se utilizan ampliamente para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

“Es alentador que nuestras dos primeras pantallas produjeran moléculas que apagaran el DUX4 y esto también brinda la esperanza de que se puedan identificar candidatos adicionales en pantallas más grandes”, dijo Sverdrup. “Aunque existen grandes dificultades en el desarrollo de fármacos, este es un hallazgo esperanzador”.

Sverdrup está trabajando con Ultragenyx Pharmaceuticals, una compañía biofarmacéutica enfocada en el desarrollo de productos novedosos para enfermedades raras y ultra raras, para optimizar un tratamiento potencial específicamente para FSHD.

La investigación fue financiada por NIH / NIAMS (subvención R01AR045203), NIH / NINDS (subvención P01NS069539), subvenciones de formación NIH (T32CA009657, T32GM007270 y T32HG00035), Friends of FSH Research, FSH Society, FSHD Canada Foundation, Prinses Beatrix Spierfonds ( otorgar W.OP14-01) y Spieren voor Spieren.

Otros investigadores en el estudio incluyen a Amy E. Campbell, Jonathan Oliva, Matthew P. Yates, Jun Wen Zhong, Sean C. Shadle, Lauren Snider, Nikita Singh, Shannon Tai, Yosuke Hiramuki, Rabi Tawil, Silvère M. van der Maarel y Stephen J. Tapscott.