ANTICIPACIÓN GENÉTICA EN FSHD

DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL Y ANTICIPACIÓN GENÉTICA

Artículo publicado en el Boletín FSHD-Spain nº 8 páginas 3-18 (septiembre 2020). Antonio Vaquero MD PhD

RESUMEN

El siguiente artículo hace una revisión de la literatura sobre la anticipación genética en FSHD. En la introducción se explica en que consiste la anticipación genética y los mecanismos genéticos por los cuales ciertas enfermedades presentan el fenómeno de anticipación. Posteriormente se realiza un análisis de las publicaciones que han tratado la anticipación genética en FSHD. Se inicia el estudio por los artículos que no observan anticipación genética en familias multigeneracionales de FSHD y posteriormente se describen las escasas publicaciones con evidencia de anticipación en FSHD. Se añade las críticas de otros investigadores expertos en FSHD a estos trabajos y se describen los factores de sesgo que dificultan el análisis de la anticipación en FSHD. Por último, se exponen las conclusiones de esta investigación.

 

INTRODUCCIÓN

Varios socios de FSHD-Spain han solicitado información sobre si la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) presenta anticipación genética. La pregunta más demandada es: ¿Existe un riesgo de anticipación de la enfermedad y/o agravamiento generacional en familias FSHD? ¿En el caso de tener un hijo con FSHD, este puede estar más gravemente afectado que su progenitor? Debido a esta demanda de información se ha elaborado este artículo con la revisión de los trabajos publicados en la literatura médica con respecto a la anticipación genética en FSHD. ¿Qué es la anticipación genética? La anticipación genética describe la tendencia en algunas enfermedades de iniciarse a una edad más temprana y de expresarse de forma más grave en generaciones sucesivas de una misma familia.

La anticipación genética en FSHD es un tema controvertido que en la actualidad no ha quedado totalmente resuelto. La mayoría de las publicaciones dedicadas a la FSHD opinan que no hay base genética para la anticipación en FSHD. La ausencia de anticipación en FSHD ha sido documentada en grandes familias multigeneracionales, sin embargo, en un número reducido de artículos, se ha informado de evidencia de anticipación en FSHD.

 

¿Por qué hay dificultad para analizar la anticipación genética en FSHD?

A diferencia de otras enfermedades, la FSHD tiene una expresividad variable (rango de características clínicas en las que se puede manifestar una enfermedad). La FSHD es muy heterogénea con gran variabilidad en la edad de inicio, manifestaciones clínicas, progresión y gravedad de la enfermedad. Esto ocurre no solo entre diferentes familias, sino que también se observa intrafamiliarmente. Por tanto, hace difícil predecir el curso de la enfermedad. Esta variabilidad introduce sesgos en la observación de la anticipación en FSHD.

 

1.- ANTICIPACIÓN GENÉTICA Y MECANISMOS QUE LA CAUSAN

La anticipación genética describe la tendencia en algunas enfermedades de tener una edad de inicio más temprana y de expresarse de forma más grave a medida que la enfermedad es transmitida de generación a generación en una misma familia. Los mecanismos hereditarios subyacentes de la anticipación genética se han asociado a: expansiones de secuencias de ADN repetidas (1) y acortamiento progresivo de los telómeros (2).

1.1.- Anticipación por expansión de secuencias repetidas de ADN

La anticipación genética ha sido ampliamente descrita para diversas enfermedades con mutaciones dinámicas. En estas enfermedades el error genético aumenta al transmitirse de padres a hijos. Más de 40 enfermedades, la mayoría de las cuales afectan al sistema nervioso, están causadas por expansión de repeticiones de secuencias simples de ADN (1). Las enfermedades por expansión de secuencias repetida de ADN se caracterizan por el fenómeno de anticipación clínica. Las repeticiones expandidas son mutaciones inestables (dinámicas) que a menudo aumentan de tamaño cuando la enfermedad se transmite de generación en generación. Cuanto mayor es la repetición, más grave será la enfermedad y más temprana la aparición de los síntomas, las repeticiones más largas causan una enfermedad de inicio más precoz y más grave (1).

La anticipación se ha asociado típicamente a enfermedades genéticas con expansiones repetidas de trinucleótidos como la enfermedad de Huntington, X frágil, algunas distrofias musculares como la distrofia miotónica y la distrofia muscular oculofaríngea, etc. En estas enfermedades los hijos de las generaciones más jóvenes muestran un incremento en el número de secuencias repetidas de ADN con respecto a sus progenitores y esto provoca que la enfermedad aparezca a una edad más temprana y que se exprese con una mayor gravedad (1).

La distrofia miotónica y la distrofia muscular oculofaríngea son distrofias musculares con expansiones repetidas de trinucleótidos y en las que se evidencia anticipación genética (1). En estas distrofias musculares las mutaciones heredadas son dinámicas, con un aumento gradual en el número de repeticiones trasmitidas a las generaciones sucesivas. En FSHD tipo 1 (FSHD1) no hay una expansión de las unidades repetidas de ADN, sino por el contrario, existe una pérdida de unidades repetidas de ADN. En FSHD1, en uno de los alelos del cromosoma 4 (4q35.2), existe una pérdida de unidades repetidas D4Z4 (deleción) . Hay un acortamiento del fragmento EcoRI con menos de 38 kilobases (kb). En cada familia FSHD1 el tamaño del fragmento EcoRI permanece estable en las generaciones sucesivas. Por tanto, en FSHD1 la mutación genética es estática, el tamaño del alelo patológico permanece constante en todos los sujetos afectados de una misma familia de generación en generación (5, 6, 7). Esto contrasta con la distrofia miotónica y la distrofia muscular oculofaríngea que muestran anticipación genética causada por la expansión repetida de trinucleótidos en las generaciones sucesivas (1, 7).

En resumen: en las familias con FSHD1, la mutación genética se mantiene estable en las sucesivas generaciones. No se producen cambios en el número de repeticiones de ADN al trasmitirse de generación en generación. Por tanto, no existe un mecanismo molecular hereditario que apoye la anticipación genética en FSHD.

 

1.2.- Acortamiento progresivo de los telómeros

Un segundo mecanismo genético de anticipación se ha asociado con el acortamiento de los telómeros (extremos del cromosoma). En estas enfermedades como la disqueratosis congénita se observa un acortamiento progresivo de los telómeros a medida que pasa de generación en generación, y esto se asocia con la anticipación. Así en la disqueratosis congénita dominante la enfermedad aparece a una edad más temprana y es más grave en las generaciones más jóvenes de una misma familia (2).

En FSHD la variabilidad en el tamaño de los telómeros ha sido estudiada por Stadler y col. (3, 4). Sugieren que en FSHD las diferencias en la longitud del telómero del alelo patológico del cromosoma 4, podría contribuir a la expresividad variable observada en la FSHD. Relacionan la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad con el tamaño del telómero del cromosoma 4q y señalan que la longitud acortada de los telómeros pueda ser uno de los factores que influya en el comportamiento epigenético de FSHD (3, 4). También demuestran mediante cultivos de mioblastos provenientes de pacientes de FSHD, que la expresión de DUX4 es inversamente proporcional a la longitud de los telómeros, las células con telómeros más cortos aumentan la expresión de la proteína DUX4 tóxica para el músculo esquelético (3). El mecanismo por el cual la longitud de los telómeros afecta la expresión génica en FSHD aún está por determinar (4). Estos trabajos sugieren que el tamaño de los telómeros pudiera ser un mecanismo genético que podría explicar la anticipación en algunas familias con FSHD, pero esta hipótesis no ha sido confirmada hasta la fecha.

 

1.3.- Anticipación genética en FSHD.

Una cuestión más compleja de lo que parece No hay una explicación genética molecular para que en FSHD se dé el fenómeno de anticipación (5). Sin embargo, se han publicado varios artículos informando de posible anticipación en algunas familias con FSHD1 (5, 7, 8, 9, 10, 11, 12). La FSHD presenta una gran variabilidad de unos sujetos a otros en la edad de inicio, gravedad de los síntomas y evolución de la enfermedad. Sujetos con la misma mutación genética, incluso miembros de una misma familia o gemelos monocigóticos, a menudo presentan cursos clínicos muy diferentes. Esto se debe a que los factores epigenéticos, que se encargan de regular el momento y la cantidad de expresión de los genes, tienen una influencia decisiva en FSHD. La variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad ha sido evidenciada por estudios en gemelos masculinos monocigóticos con FSHD, que, portando la misma mutación genética, sin embargo, tienen una expresión clínica radicalmente diferente, un gemelo está prácticamente asintomático y el otro gravemente afectado (13, 14.)

Debido a la expresión heterogénea de la FSHD, no es posible predecir el curso de la enfermedad de forma individual, ni tampoco predecir cómo afectará la enfermedad a cada uno de los descendientes de un progenitor con FSHD. La variabilidad intrafamiliar en la edad de inicio, gravedad de los síntomas y progresión de la enfermedad es un importante sesgo a la hora de analizar una posible anticipación genética en FSHD.

 

2.- REVISIÓN DE LA LITERATURA MÉDICA

Se analizan las publicaciones que han tratado el fenómeno de anticipación genética en FSHD. Se inicia el estudio por los artículos que no observan anticipación genética en familias multigeneracionales de FSHD y posteriormente se describen las escasas publicaciones con evidencia de anticipación en FSHD.

 

2.1.- PUBLICACIONES DE FAMILIAS FSHD CON AUSENCIA DE ANTICIPACIÓN GENÉTICA

Se ha documentado ausencia de anticipación genética en grandes familias multigeneracionales con FSHD (6, 15, 16).

 

2.1.1.- Flanigan y colaboradores (familia FSHD de Utah):

En 1950, Tyler y Stephens informan sobre la descendencia de un paciente afectado de distrofia facioescapulohumeral (FSHD) (familia de Utah) (15). Este hombre nació en Inglaterra en 1775 y emigró a Utah (EE.UU.) en 1840. Tyler y Stephens identifican a 1249 descendientes en seis generaciones de este linaje, y detectan 159 sujetos con FSHD. Examinan a 58 progenitores que tuvieron 273 hijos de los cuales 130 estaban afectados. En 2001 Flanigan y col. amplían el estudio de esta familia de Utah e incorporan a 971 nuevos miembros de la familia que no se habían incluido en el estudio de 1950 o que aún no habían nacido en el momento del informe de Tyler y
Stephens. Añaden 120 nuevos miembros vivos afectados de FSHD. En el año 2001 se habían identificado de esta familia a 2220 descendientes en 8 generaciones con un total de 279 afectados de FSHD, todos de un mismo linaje (figura 1) (6).

Esta gran población de pacientes FSHD descendientes de una sola persona y genéticamente homogénea, representa un recurso único para estudiar las posibilidades de anticipación y los efectos de transmisión parental. Flanigan y col. demuestran que los miembros afectados de esta familia tienen la misma mutación genética (un alelo en el cromosoma 4 con un fragmento EcoRI de 20 kb). El fragmento EcoRI de 20kb se observa en las distintas generaciones de las múltiples ramas de la familia, incluso en miembros lejanamente emparentados, lo que confirma la estabilidad meiótica de la mutación genética en FSHD1 (6).

La presencia de anticipación se examinó comparando la gravedad de la enfermedad en 23 parejas de padres e hijos. La muestra incluía probando-descendiente, probando-padre, así como parejas afectadas de padres e hijos de la familia extendida del probando. En aquellos que se hace el estudio genético molecular, todos tenían un alelo del cromosoma 4 con un fragmento EcoRI de 20kb asociados a FSHD1(6). Concluyen que en esta gran familia multigeneracional de herencia autosómica dominante no existe evidencia de anticipación genética. Reconocen que algunos autores han sugerido en FSHD anticipación en la edad de inicio y gravedad de la enfermedad. Advierten que la ausencia de variación del tamaño del fragmento EcoRI (20 kb) en las sucesivas generaciones de esta familia confirmaría que la mutación genética por si sola, no explica la anticipación. Señalan que, si se llegara a demostrar la anticipación en FSHD, debería estar implicado otro mecanismo molecular diferente al tamaño del alelo mutado (6).

 

2.1.2.- Tesis doctoral de Padberg:

Padberg publica su tesis doctoral “Facioscapulohumeral disease” en 1982. Presenta los resultados de la población afectada de FSHD en los Países Bajos. Examina a 107 enfermos de FSHD de 19 familias diferentes multigeneracionales y no refiere anticipación genética (16).

 

2.2 PUBLICACIONES DE FAMILIAS FSHD CON EVIDENCIA DE ANTICIPACIÓN GENÉTICA.

Los primeros artículos que documentan un posible fenómeno de anticipación genética en FSHD se publican en 1995 por Lunt (8), Goto (9) y Zatz (10). En años posteriores aparecen los trabajos de Tawil 1996 (11), Nakagawa 1997 (12), Tamhankar 2010 (7) y Alavi 2018 (5). Analizamos estas publicaciones individualmente.

 

2.2.1.- Lunt y colaboradores:

Estudian 14 familias FSHD y observan un efecto “generacional” con una tendencia en el inicio de la enfermedad a edades más precoces en generación sucesiva, particularmente en familias con tres generaciones. Informan que la edad de inicio
de la enfermedad en la primera generación es más tardía y que la enfermedad tiende a iniciarse antes en las generaciones posteriores. Observan una diferencia promedio de 12,3 años en las edades de inicio entre la segunda y la cuarta generación. Concluyen que hay evidencia de anticipación en la edad de inicio informada. Señalan que no se puede excluir que la edad de inicio informada estuviera influenciada por el recuerdo y pudiera no ser del todo exacta. El fragmento EcoRI expresado en kilobases (kb) es de igual tamaño en todos los miembros afectados de las distintas generaciones de una misma familia (8).

 

2.2.2.- Goto y colaboradores:

Goto y col. observaron un fenómeno similar en 11 familias FSHD. Informan de una diferencia en la edad promedio de 13,7 años en el inicio de la enfermedad entre los hijos y sus padres afectados. La edad de inicio de la enfermedad en los hijos fue menor (17.8 ± 7.0 años) que la observada en sus padres (31.5 ± 14.8 años) (P = 0.003). Concluyen que el estudio evidencia la presencia de una posible anticipación en FSHD. Debido a que el tamaño del fragmento EcoRI, con el mismo número de kb, es igual en todas las generaciones de una misma familia, advierten que la variabilidad clínica intrafamiliar no puede ser explicada solo por el tamaño del fragmento EcoRI. Manifiestan que, si sus observaciones son ciertas, en FSHD habría anticipación genética. Para confirmar la anticipación en FSHD y que sus datos no se hayan debido a un sesgo de verificación, sugieren más encuestas, a mayor escala, de familias multigeneracionales (9).

 

2.2.3.- Zatz y colaboradores:

Estudian a 34 familias brasileñas con FSHD de las cuales 19 son familias multigeneracionales y 15 en que el probando es el primer afectado (casos de novo). Evalúan la existencia de anticipación genética en las 19 familias multigeneracionales. Los resultados sugieren anticipación en la mayoría de las familias. En promedio, el inicio de la enfermedad ocurrió de manera significativamente antes en los descendientes afectados en comparación con sus progenitores. La diferencia en la edad media del inicio de la enfermedad entre padres (32,3 años) e hijos (15,0 años), fue de 17,3 años. En la presente muestra, hay una excepción, una madre de 52 años, que inició la enfermedad a los 18 años de edad, tenía una afectación más grave que su hijo de 32 años, que inició la enfermedad a los 24 años. En el resto de las familias (95%) el inicio de la enfermedad fue más temprano en las generaciones más jóvenes que en las generaciones anteriores. Concluyen que los resultados apoyan la hipótesis de anticipación para FSHD. El fragmento EcoRI era del mismo tamaño en las distintas generaciones de cada familia. Señalan que una crítica común a este tipo de estudios es que la obtención de los datos sobre la edad de aparición de los primeros síntomas en las generaciones mayores no siempre es fiable (10).

 

2.2.4.- Tawil y colaboradores:

Analizan la posible presencia de anticipación genética en 23 familias comparando la gravedad de la enfermedad entre padres e hijos. Se compara la gravedad relativa de la enfermedad entre parejas de progenitores y descendientes de 2 generaciones. Los resultados fueron: en 15 familias de las 23 (65%) la descendencia se vio más gravemente afectada; en 7 (30%) el padre estaba más gravemente afectado que sus hijos y en una familia ambos estaban igual de afectados. No observaron diferencias en la gravedad de la enfermedad ni en las edades de inicio entre los descendientes de la vía paterna o materna. Concluyen que en 15 familias de las 23 (65%), la descendencia se vio afectada de manera más grave que sus progenitores (p = 0.011). Señalan que sus datos confirmarían la presencia de anticipación en FSHD. Sin embargo, comentan la dificultad de conciliar la presencia de anticipación en FSHD en ausencia de una variación intergeneracional en el tamaño del fragmento EcoRI, ya que el modelo genético para la anticipación es la expansión repetida de ADN, donde el número de repeticiones aumenta de generación en generación, sin embargo, esto no ocurre en FSHD donde hay estabilidad de la mutación genética trasmitiéndose el mismo número de repeticiones a las sucesivas generaciones (11).

 

2.2.5.- Nakagawa y colaboradores:

Estudian la edad de aparición de la FSHD en familias japonesas. Analizan 6 parejas de padres e hijos. El resultado de la edad de inicio de la enfermedad fue más precoz en los hijos (edad promedio de inicio 13,0 ± 9,1 años) que en sus padres (edad de inicio 35,2 ± 21,0 años) (p <0.05). De las familias estudiadas, 3 de los niños
perdieron la capacidad de caminar a los 18.0 ± 6.6 años, pero ninguno de sus padres la había perdido en el momento de ser examinados. Ante estos hallazgos los autores creen que la anticipación genética puede ocurrir en Familias con FSHD (12).

 

2.2.6.- Tamhankar y colaboradores:

Informan de tres familias (dos indias y una nepalesa) con 12 miembros afectados. Observan anticipación en dos de las tres familias. La anticipación se vio en las familias en que la madre había transmitido la enfermedad y no en la que el padre había sido el transmisor. Esta anticipación específica de género en FSHD ha sido previamente informada, si bien, su base molecular no ha sido determinada (7). Otros autores no observan en FSHD la anticipación ligada al género (5, 11).

 

2.2.7.- Alavi y colaboradores:

Analizan 43 familias iraníes con FSHD (23 formas familiares de FSHD y 20 FSHD esporádicas). Investigan la anticipación solo en 14 de las 23 FSHD familiares, en total 52 casos. La presencia de anticipación se analiza mediante la comparación de la edad de inicio entre padres afectados y sus descendientes y observan anticipación en las 14 familias estudiadas. La comparación de la edad media de inicio en diferentes generaciones, mostró en todas las familias un inicio más precoz en generaciones más jóvenes, independientemente de la transmisión paterna o materna. El análisis genético mostró que en cada familia los fragmentos EcoRI tenían el mismo tamaño en los padres afectados y sus descendientes. Concluyen que en estas 14 familias se observa anticipación. Sin embargo, señalan que se necesitarían más estudios para una confirmación más precisa de anticipación en FSHD (5).

 

2.2.8.- Resumen de las publicaciones de familias FSHD con evidencia de anticipación genética

En algunas familias FSHD se ha informado que la enfermedad se inicia a una edad más temprana en las generaciones más jóvenes en comparación con las generaciones previas (5, 7, 8, 9, 10, 11, 12) y que hay evidencia de anticipación al comparar la gravedad de la enfermedad entre padres e hijos al observar que los hijos presentan formas más graves de la enfermedad que sus padres (11, 12).

 

3.- CRÍTICAS A LA ANTICIPACIÓN GENÉTICA EN FSHD

Los mismos autores de los artículos con evidencia de anticipación en FSHD señalan que sus trabajos pudieran tener algunos sesgos de verificación y que sería necesario realizar más estudios en familias multigeneracionales para confirmarla. En las publicaciones con evidencias de anticipación, no todas las familias FSHD la presenta. De las 23 familias estudiadas por Tawil y col. solo se observa anticipación en 15 (65%). En 7 familias (30%) el padre se ve más gravemente afectado que los hijos y en una familia ambos están igualmente afectados (11). De las tres familias estudiadas por Tamhankar y col. se observa anticipación en dos de ellas y en la otra no (66,6%) (7). Una de las 19 familias descritas por Zatz y col. no presenta anticipación, la madre de 52 años, que inició la enfermedad a los 18, tenía una afectación más grave que su hijo, que inició la enfermedad a los 24. La anticipación se observó en el resto de familias (95%) (10). De la serie de Alavi y col. de las 23 familias solo estudian a 14 y en estas encuentran anticipación en todas (5).

3.1.- Banerji y col. advierten que una fuente de sesgo podría estar en el conocimiento que tienen de la enfermedad los pacientes de generaciones más jóvenes antes de la aparición de los primeros síntomas, por haber convivido con sus padres afectados. Las generaciones posteriores son más conscientes del inicio de los síntomas y es más probable que informen de su aparición a una edad más temprana que sus progenitores (17).

3.2.- Zernov y col. señalan que otro posible sesgo estaría en la obtención de los datos de la edad de inicio de la enfermedad. Los datos son obtenidos de los informes de los propios pacientes, y, por tanto, no se puede excluir que la edad de inicio informada pudiera estar influenciada por el recuerdo y no ser del todo exacta. Los casos graves de generaciones previas podrían estar infravalorados debido a la falta de información de las generaciones mayores ya fallecidas (18).

3.3.- Greco y col. opinan que, aunque se ha sugerido la anticipación en FSHD, no se ha podido demostrar de forma indiscutible (19).

3.4.- Zampatti y col. refieren que, aunque algunos estudios han hipotetizado sobre el fenómeno de anticipación genética, ningún hallazgo molecular o clínico ha confirmado esta hipótesis y afirman que el incremento de la gravedad de la enfermedad en las generaciones posteriores sigue siendo un evento poco frecuente (20).

3.5.- Orrell cree que, aunque algunas publicaciones han sugerido la anticipación clínica en FSHD con gravedad creciente de la enfermedad en las generaciones sucesivas, este hecho no se observa con frecuencia en la práctica clínica (21).

 

4.- FACTORES DE SESGO AL ANALIZAR LA ANTICIPACIÓN GENÉTICA EN FSHD

Se ha señalado al mosaicismo, los portadores asintomáticos, las diferencias de género y factores epigenéticos familiares, como posibles factores de sesgo al analizar la presencia de anticipación genética en FSHD.

4.1.- Mosaicismo: se ha postulado la herencia de padres con mosaicismo somático para explicar la anticipación en FSHD (17, 19). El mosaicismo somático en FSHD (40% de los casos de novo) puede explicar en parte la observación de la anticipación (22). Los progenitores de novo, con mosaicismo somático, están más levemente afectados que sus descendientes. No obstante, el mosaicismo solo influiría en la generación de los hijos, pero no sería relevante para las generaciones posteriores (5).

4.2.- Portadores Asintomáticos: los portadores asintomáticos de FSHD (miembros de una familia que tienen la mutación genética, pero que no presentan los síntomas de la enfermedad) pueden transmitir la enfermedad a sus hijos, y estos la pueden desarrollar con distintos grados de gravedad superior a sus progenitores asintomáticos (5).

4.3.- Diferencias de género: se ha informado de la influencia del género en la gravedad de FSHD. Las mujeres como grupo suelen presentar una penetrancia menor, una edad de inicio más tardía y una enfermedad menos grave con una progresión más lenta que los hombres. (5, 17, 23, 24). Se ha informado de una mayor proporción de mujeres portadoras asintomáticas en comparación con los hombres, tanto en FSHD1 (16, 20, 23, 25, 28) como en FSHD2 (27). En general los varones con FSHD desarrollan el deterioro motor en promedio 7,3 años antes que las mujeres y, como grupo, se ven más gravemente afectados (23). Sin embargo, una asociación
inversa se ha descrito en la población coreana (25) y china (26). El estudio de la población china informó de un aumento de la prevalencia de pacientes femeninas en el grupo de afectados más graves (26). En FSHD2 no se ha observado diferencias de género en la gravedad de la enfermedad (27). Las diferencias de género tampoco se observan en la FSHD infantil. Cuando la FSHD se inician con anterioridad a los 10 años de edad no hay correlación del sexo con la edad de inicio, evolución o gravedad de la enfermedad (29).

Se ha sugerido que los casos graves de FSHD tienden a provenir más de la herencia materna que de la paterna, sin embargo, este hallazgo no se ha demostrado con valor estadísticamente significativo (17). Otros autores no encuentran esta influencia del sexo del padre transmisor sobre la gravedad de la enfermedad, no observan diferencias en la gravedad de la enfermedad heredada por vía paterna o materna (5, 11).

4.4.- Factores epigenéticos familiares: en FSHD se ha documentado que algunas genealogías tienen un mayor número de casos no penetrantes de portadores asintomáticos, lo que respaldaría la hipótesis de la presencia de un posible “mecanismo protector” (gen modificador o mecanismo epigenético) que disminuya el efecto nocivo de la FSHD en algunas familias (28). Por el contrario, en otras familias FSHD se ha sugerido que mecanismos moleculares o epigenéticos de transmisión familiar podrían llevar a la anticipación de la enfermedad en generaciones sucesivas. Stadler y col. señalan que las diferencias en la longitud del telómero heredado del cromosoma 4, podrían contribuir a la expresividad variable observada en la FSHD incluida la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad (3, 4). La transmisión hereditaria de un telómero corto o de otro mecanismo epigenético no conocido, pudiera estar en el origen de la anticipación genética observada en algunas familias FSHD, se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.

 

5.- CONCLUSIONES

5.1.- Como norma general se puede afirmar que en FSHD no existe anticipación genética. Ningún hallazgo molecular o clínico han confirmado de forma indiscutible la hipótesis de la anticipación genética en FSHD. Si bien, puede darse la anticipación genética en algunas familias, este es un hallazgo poco frecuente.

5.2.- La anticipación genética en FSHD sigue siendo motivo de controversia, su ausencia ha sido documentada en grandes familias multigeneracionales (6, 15, 16). Sin embargo, se ha informado en algunas familias, una edad de inicio de la enfermedad es más precoz en las generaciones más jóvenes en comparación con las generaciones anteriores (8, 10) y con evidencia de anticipación al comparar la gravedad de la enfermedad entre padres e hijos (5, 11), pero este es un hallazgo poco frecuente. Serían necesarios nuevos estudios, a mayor escala, con familias multigeneracionales para poder confirmar la anticipación en FSHD.

5.3.– Los hijos de portadores asintomáticos y de personas con FSHD de novo con mosaicismo, desarrollan una enfermedad más grave que sus progenitores, pero esto no continúa sucediendo en las generaciones posteriores (5, 22).

5.4.- En FSHD además de la mutación genética influyen otros mecanismos epigenéticos individuales y/o familiares, que condicionan la variabilidad clínica entre familias o intrafamiliares. Es posible que en algunas familias FSHD además de la mutación genética localizada en el cromosoma 4, también se hereden otros mecanismos moleculares o epigenéticos que conduzcan a la anticipación de la enfermedad en generaciones sucesivas. Se ha propuesto que las diferencias en la longitud del telómero heredado del cromosoma 4, podría contribuir a la expresividad variable observada en la FSHD. El acortamiento del telómero se ha relacionado con una edad de inicio más temprana y con una mayor gravedad de la enfermedad (3, 4).

5.5.- En FSHD debido a su expresión heterogénea, no es posible predecir el curso de la enfermedad de forma individual. Tampoco se puede predecir cómo podría afectar la enfermedad a un posible descendiente de un progenitor con FSHD. Las predicciones se basan en probabilidades relacionadas con el tamaño del fragmento EcoRI de cada familia, la edad de inicio de la enfermedad y en la expresión clínica
familiar de las generaciones anteriores (historia clínica familiar y árbol genético familiar).

 

 

REFERENCIAS

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Antonio Vaquero MD PhD. Médico Especialista en Neurología.

Miembro del Grupo Sanitario FSHD Spain. 13 de Abril de 2021