Facio Therapies logra la primera prueba de principio “in vivo” en FSHD

Facio Therapies anunció hoy que el tratamiento oral con uno de los candidatos principales de Facio da como resultado una reducción significativa de la proteína DUX4 tóxica para los músculos humanos en ratones injertados con células musculares afectadas por la FSHD humana. Facio es el primero en el campo FSHD en lograr una prueba de principio en un modelo animal ( “in vivo” ).

El evento clave en FSHD es la producción indebida de la proteína DUX4 en el músculo esquelético. DUX4 pone en marcha una cascada de eventos bioquímicos que eventualmente resultan en los efectos devastadores de FSHD. En personas sin FSHD, la producción de DUX4 en el músculo esquelético es reprimida por mecanismos reguladores. El único objetivo de Facio es desarrollar terapias que restauren esta represión tanto como sea posible.

Junto con su socio de descubrimiento de fármacos, Evotec, Facio desarrolló con éxito un modelo de ratón estable basado en el injerto de células precursoras musculares afectadas por FSHD humanas (llamadas “mioblastos”) en un músculo del muslo del ratón. Estos mioblastos FSHD humanos se fusionan y se convierten en células musculares maduras (llamadas “miotubos”), que producen DUX4. El modelo de ratón de Facio representa una mejora importante con respecto a los modelos similares, que se basan en injertar los miotubos humanos con bajo rendimiento o en las llamadas células FSHD “inmortalizadas” que se desvían de la biología natural de la FSHD porque se han modificado para que permanezcan vivas indefinidamente. Facio, sin embargo, se aproxima a la biología natural de la FSHD tanto como sea posible mediante el uso de células musculares afectadas por la FSHD no adulteradas (o “primarias”) en su modelo de ratón.

“Lograr la estabilidad fue el principal desafío”, dijo el Director Gerente de Facio, David Dasberg, “pero después de unos seis meses pudimos injertar de manera estable mioblastos FSHD humanos en un muslo de ratón y mioblastos humanos sanos en el otro muslo, de modo que cada ratón sirve como su propio control. La expresión DUX4 ocurre en los miotubos FSHD pero no en los miotubos sanos, lo que valida el modelo. Luego, en un experimento de concentración única, tratamos oralmente a ratones con uno de nuestros candidatos principales o con un placebo. Esto dio lugar a una reducción estadísticamente altamente significativa de DUX4 y de ciertos genes diana DUX4 en los miotubos afectados por FSHD humanos. La evidencia de que un compuesto administrado por vía oral es capaz de suprimir el DUX4 humano en un modelo animal representativo es un gran avance en el desarrollo de una terapia de FSHD. Estamos muy satisfechos con estos resultados,

Facio ha comenzado a expandir su in vivo.prueba de principio mediante la inclusión de otros candidatos principales, realizando experimentos de dosis-respuesta y estudiando el efecto de los candidatos principales en la formación de células musculares humanas. Junto con la optimización del plomo, esto permitirá seleccionar dos compuestos de plomo para los estudios de seguridad preclínicos exigidos por el gobierno. El compuesto líder con el mejor rendimiento general en términos de eficacia y seguridad se incluirá en un primer ensayo clínico en humanos. Como se anunció anteriormente, Facio actualmente planea comenzar un primer ensayo en humanos en la segunda mitad de 2021. En consulta con los principales expertos clínicos, Facio está desarrollando una estrategia de desarrollo clínico y reguladora integrada específica para FSHD. “Esa estrategia es la última barrera en el camino a los ensayos clínicos”, explicó David. “Confiamos en que cruzaremos esa barrera,Prueba de principio in vivo “.

David destacó que los datos in vivo representan un hito clave en el camino hacia los ensayos clínicos. “Se ha dicho que un modelo animal relevante para FSHD es técnicamente imposible. Ahora mostramos que esta afirmación es incorrecta. Esto tiene importantes consecuencias para la preparación de los estudios clínicos. Es arriesgado saltar de la realidad relativamente simple de un plato ( “in vitro” ) directamente a la realidad altamente compleja de las personas con FSHD. Después de todo, los resultados logrados en un plato no dicen nada de la capacidad de un compuesto para ingresar al músculo afectado por FSHD, o sobre la dosis requerida para alcanzar el efecto deseado en dicho músculo. Las dosis altas aumentan el riesgo de efectos secundarios, especialmente porque una terapia de FSHD será crónica. Estos riesgos son mitigados por in vivo.Datos de prueba de principio. Dichos datos deben considerarse como un componente crucial de una presentación reglamentaria para el inicio de un estudio en humanos (conocido como un IND en los EE. UU. Y como un IMPD en Europa) ”.

Kees van der Graaf, presidente de Facio, señaló: “Hace solo dos años, fuimos los primeros en permitir una cuantificación confiable de la proteína DUX4 en las células musculares de FSHD primarias. De hecho, aún somos los únicos en el campo de FSHD con una plataforma de detección DUX4 completamente automatizada y de alto rendimiento. Ahora, somos los primeros en el campo FSHD en lograr una prueba de principio in vivo . Este doble demuestra por primera vez el poder de nuestro enfoque único en FSHD y nuestro compromiso con la I + D rigurosa. Las personas con FSHD necesitan un progreso real, y el progreso real requiere rigor. Tenemos la intención de mantener el curso mientras nos preparamos para los estudios clínicos “.

Enlace noticia original en inglés:

https://www.facio-therapies.com/news/facio-achieves-first-ever-in-vivo-proof-of-principle-in-fshd

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