AVANCES EN INVESTIGACIÓN FSHD
EMPRESAS BIOMÉDICAS INVESTIGADORAS DE TRATAMIENTOS FSHD
Antonio Vaquero MD PhD (Grupo Sanitario FSHD-SPAIN)
EMPRESAS BIOMÉDICAS
1.- Facio Therapies
2.- Fulcrum Therapeutics
3.- Dyne Therapeutics
4.- Myocea
5.- miRecule Inc.
6.- Avidity Biosciences
7.- Idera Pharmaceuticals
8.- Resverlogix Corp
9.- EpiSwitch Rx
10.-BioRegenex
11.-Healx
12.-Arrowhead Pharmaceuticals
1.- Facio Therapies
https://www.facio-therapies.com/
Facio Therapies ha informado del descubrimiento de varias moléculas, como nuevos represores de DUX4 el gen causante de la FSHD. Ha patentado una molécula, activa por vía oral, que inhibe la enzima caseína quinasa 1 (CK1) que reprime los niveles de DUX4. Esta molécula reprime los niveles de DUX4 producidos por las células musculares humanas afectadas por FSHD en un modelo animal.
También está explorando pequeñas moléculas que aumentan la actividad del gen SMCHD1, debido a que su hipofunción es causante de la FSHD tipo 2.
https://www.facio-therapies.com/wp-content/uploads/2019/06/Facio-Therapies-FSHD-IRC-2019.pdf
2.- Fulcrum Therapeutics
Fulcrum Therapeutics. Ha identificado a losmapimod como un poderoso inhibidor de la expresión de DUX4, el gen que se considera la causa principal de FSHD. Losmapimod es un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38α / β (MAPK) que ha mostrado su beneficio en estudios preclínicos para reducir la expresión de DUX4. Actúa bloqueando el ARN mensajero (ARNm) de DUX4. Suprime la transcripción del ARNm de DUX4 y evita la traducción impidiendo la fabricación de la proteína DUX4-FL tóxica para el músculo.
Fulcrum Therapeutics tiene un ensayo clínico de fase 2 “Eficacia y seguridad de Losmapimod en el tratamiento de sujetos con distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD)” para comprobar su eficacia en pacientes con FSHD. [ClinicalTrials.gov: NCT04003974] ampliado con una extensión abierta [ClinicalTrials.gov: NCT04264442].
El ensayo clínico fase 2 ClinicalTrials.gov: NCT04003974 iniciado en agosto de 2019 ha concluido con fecha 28 de enero de 2021, no se han comunicado los resultados del estudio. El estudio continúa activo con la extensión abierta ClinicalTrials.gov: NCT04264442 hasta febrero de 2025.
ClinicalTrials.gov: NCT04003974 Efficacy and Safety of Losmapimod in Subjects With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) (FSHD) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04003974. No Study Results Posted on ClinicalTrials.gov for this Study.
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04003974?cond=FSHD&draw=2&rank=2
ClinicalTrials.gov: NCT04264442
Efficacy and Safety of Losmapimod in Treating Subjects With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) With Open-Label Extension (OLE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04264442
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264442?cond=FSHD&draw=2&rank=3
3.- Dyne Therapeutics
Dyne Therapeutics está desarrollando terapias dirigidas al tejido muscular con el fin de restaurar el daño muscular con una precisión sin precedentes. Con su plataforma patentada FORCE puede suministrar oligonucleótidos y otras moléculas al músculo esquelético enfermo. Estas terapias están diseñadas para superar las limitaciones en la entrega al tejido muscular observadas con otros enfoques.
Dyne Therapeutics está comprometida en crear un medicamento capaz de abordar el factor genético subyacente de la FSHD dirigida al gen DUX4. Está avanzando en un programa FSHD utilizando tecnología propia orientada a DUX4 en combinación con su plataforma patentada FORCE. Han diseñado una molécula terapéutica que se liga a un anticuerpo para facilitar su entrada en la célula muscular. El receptor de este anticuerpo está presente en las células musculares, así al activarse el receptor, el anticuerpo introduce la molécula terapéutica dentro de la célula muscular.
La amplia cartera de candidatos terapéuticos de Dyne para enfermedades musculares graves, incluye programas para distrofia miotónica tipo 1 (DM1), distrofia muscular de Duchenne (DMD) y distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD).
https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/
https://www.dyne-tx.com/pipeline/
Además, Dyne Therapeutics ha llegado a un acuerdo de colaboración con el Laboratorio de Biología Molecular de la Universidad de Mons (UMONS) de Bélgica, donde se desarrollaron las primeras investigaciones del gen DUX4 por la profesora Alexandra Belayew.
4.- Myocea
Myocea es una nueva empresa de biotecnología que se segregó de la empresa matriz Genea Biocells. Myocea está centrada en las enfermedades neuromusculares. Tienen un candidato terapéutico GBC0905 (Rebastinib) heredado de Genea Biocells, una molécula pequeña destinada al tratamiento de FSHD Tipo 1 y Tipo 2. La molécula GBC0905, es un fármaco reutilizado. ya estudiado en varios ensayos clínicos de fase 2 por otra empresa.
Originalmente se desarrolló para el tratamiento de tumores sólidos. Utilizando líneas celulares FSHD, la molécula GBC0905 ha demostrado una sólida actividad anti- DUX4. Modula tanto la expresión del gen DUX4 así como, de los genes diana que activan la producción de proteínas tóxicas en el músculo FSHD. Varios estudios han establecido diversos mecanismos mediados por GBC0905 que estabilizan la estructura celular y bloquean el daño en las células del músculo esquelético inducido por DUX4 y sus productos. Parece silenciar múltiples objetivos tóxicos desencadenados por la activación de DUX4.
Myocea sugiere que GBC0905 tiene potencial para convertirse en una molécula adicional a la lista de futuros tratamientos para la FSHD. Específicamente, cree que GBC0905 tiene el potencial de ser un tratamiento oral con una sola toma diaria en una dosis de 50 mg / día. El objetivo es que la molécula que se dirija al músculo enfermo y a través de múltiples mecanismos complementarios, realice un efecto modulador sólido a largo plazo en pacientes de FSHD.
Myocea planea presentar la solicitud para GBC0905 de nuevo fármaco en investigación (IND) ante la FDA en el tercer trimestre de 2021 e iniciar los ensayos clínicos a principios de 2022.
Myocea también está desarrollando células madre musculares (células satélites), como posible modalidad terapéutica para tratar músculos específicos afectados por FSHD. Estos estudios se encuentran en una etapa muy preliminar.
https://www.fshdsociety.org/2021/02/15/new-biotech-is-developing-genea-biocells-fshd-drug/
Designación en 2018 de GBC0905 como fármaco huérfano de la FDA: https://www.businesswire.com/news/home/20180531005455/en/Genea-Biocells-Announces-FDA-Orphan-Drug-Designation
5.- miRecule Inc.
miRecule es una compañía de biotecnología de Gaithersburg, Maryland, EE.UU. que desarrolla terapias basadas en micro-ARN. A finales de 2018 miRecule comenzó oficialmente su programa para FSHD “DUX4-targeted RNA therapeutic FSHD”. Ha diseñado una terapia de ARN dirigida a DUX4 e informa que ya tienen una docena de compuestos que pueden eliminar la expresión de DUX4 en los cultivos de células musculares procedentes de pacientes con FSHD.
https://www.fshdsociety.org/mirecule-inc-is-developing-a-novel-treatment-for-fshd/
https://mirecule.com/final-updated-draft-programs/
MC-DX4 tiene como objetivo detener la progresión de la enfermedad al eliminar la expresión de la proteína tóxica DUX4 en el tejido muscular.
6.- Avidity Biosciences
http://www.aviditybiosciences.com/
Avidity Biosciences es una compañía de biotecnología que está enfocada en investigar una batería de candidatos terapéuticos para tratar enfermedades musculares, que incluyen la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), distrofia miotónica y distrofia muscular de Duchenne.
La estrategia terapéutica dirigida a FSHD se basa en utilizar anticuerpos conjugados ligados a oligonucleótidos (Antibody Oligonucleotide Conjugate AOC) para entregar un ácido ribonucleico interferente pequeño (ARNip) dirigido al ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de DUX4 con el fin de degradarlo e inactivarlo, evitando así, la expresión de la proteína DUX4 tóxica para el músculo. http://www.aviditybiosciences.com/programs/
7.- Idera Pharmaceuticals
Idera Pharmaceuticals presentó en 2016 datos preclínicos sobre los mecanismos de silenciamiento génico de su plataforma tecnológica antisentido de tercera generación (3GA) con potencial terapéutico para enfermedades que incluyen, entre otras, la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). La compañía anunció que está investigando objetivos genéticos potenciales para tratar la FSHD. Idera Pharmaceuticals ha probado cerca de 20 compuestos diferentes centrados en DUX4. De esos 20 compuestos, cinco demostraron ser efectivos para FSHD, por lo que han sido seleccionados para estudios más completos en el laboratorio con células FSHD y en modelos animales.
Año 2016
Idera Pharmaceuticals presenta la ponencia 153 en el 12th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society: 153.-Third Generation Antisense Targeted to Double Homeobox Protein 4 (DUX4) Reduced DUX4 Expression and Improved
Differentiation of FSHD Myoblasts. Molecular Therapy Volume 24, Supplement 1, May 2016: S60.
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1525-0016%2816%2932962-8
https://musculardystrophynews.com/2016/09/30/idera-presents-data-on-third-generation-antisense-3ga-platform-to-treat-fshd/
Año 2017
FSHD Society hace referencia a esta terapia antisentido:
https://www.fshdsociety.org/2017/10/06/fshd-antisense-therapy-primer/
FSHD SPAIN también recoge la noticia:
https://fshd-spain.org/2017/10/09/terapia-antisentido-para-fshd/
Año 2021
En nuestro conocimiento no hemos encontrado trabajos recientes publicados por Idera Pharmaceuticals sobre sus investigaciones de estas moléculas objetivos potenciales para tratar la FSHD.
Actualmente las investigaciones de Idera Pharmaceuticals están enfocadas al tratamiento del cáncer (inmuno-oncología).
https://www.iderapharma.com/our-approach/key-publications/
8.- Resverlogix Corp
Resverlogix ha desarrollado una nueva clase de medicamentos diseñados para regular las proteínas asociadas a enfermedades, entre ellos apabetalone. Apabetalone es un inhibidor selectivo de la familia de proteínas de bromodominio y dominio extra terminal (BET) que tiene la capacidad de normalizar la epigenética desregulada de muchas enfermedades. Resverlogix ha demostrado que la apabetalone (RVX-208), inhibe la expresión de DUX4 bloqueando la acción de la proteína BET en modelo de células musculares procedentes de pacientes FSHD. Actualmente se está investigando la apabetalone en modelos animales de FSHD. El tratamiento de la FSHD mediante la inhibición de la proteína BET ofrece una nueva indicación terapéutica para la apabetalone.
Resverlogix y FSHD:
Se ha demostrado que la apabetalone inhibe la expresión de DUX4, la proteína identificada como la causa principal de FSHD, en las células del músculo esquelético humano. Se espera que la apabetalone comience pronto a probarse en un modelo de enfermedad de ratón FSHD. Al mismo tiempo, los esfuerzos Resverlogix de I + D continúan optimizando la administración específica del fármaco a las células del músculo.
https://www.resverlogix.com/science-and-programs/clinical
Año 2017 Resverlogix informa:
Las investigaciones llevadas a cabo en la Universidad de Saint Louis, han demostrado la modulación mediada por apabetalone (RVX-208), en la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD). Se demostró que los inhibidores de BET inhiben la expresión del gen DUX4, y se espera que reduzca la gravedad de los síntomas de esta enfermedad. El tratamiento de la FSHD a través de la inhibición de la proteína BET ofrece una nueva indicación terapéutica para la apabetalone y esta clase de compuestos.
https://www.resverlogix.com/investors/news?article=554
Años 2018-2021
Actualmente la empresa farmacéutica está dedicando sus esfuerzos con apabetalone a las enfermedades cardiovasculares, enfermedad crónica del riñón y demencia vascular.
https://www.resverlogix.com/science-and-programs/apabetalone
En nuestro conocimiento no hemos encontrado trabajos recientes publicados por Resverlogix sobre sus investigaciones con inhibidor selectivo de BET (apabetalone) para tratar la FSHD.
https://www.resverlogix.com/science-and-programs/publications
9.- EpiSwitch Rx
EpiSwitch Rx es una empresa de biotecnología creada en la Facultad de Medicina de Reno de la Universidad de Nevada (EE.UU.). Esta empresa biomédica tiene una línea de investigación para las distrofias musculares utilizando terapia génica para la regulación epigenética de genes. Su objetivo es desarrollar tratamientos seguros y eficaces lo antes posible.
Su enfoque para tratar la FSHD está basado en la tecnología CRISPR. Ha demostrado que la represión epigenética dirigida por CRISPR/dSaCas9 suprime la expresión de DUX4 en modelos de ratones y en células musculares FSHD.
La tecnología CRISPR consta de dos elementos que actúan conjuntamente : 1) la enzima Cas9, que corta el ADN y 2) un ARN guía, que dirige al encima Cas9 al sitio específico del genoma que se quiere modificar. EpiSwitch Rx utiliza una versión no cortante de Cas9 para dirigir las proteínas represoras del gen DUX4 y devolverlo a su estado natural de represión, evitando su expresión en el músculo esquelético. Para este fin se utilizan casetes terapéuticos mediados por vectores virales adenoasociados (AAV) altamente específicos. Con esta técnica se consigue que la represión transcripcional dirigida al promotor/exón1 DUX4 aumente la represión específica de DUX4 y de sus genes diana.
EpiSwitch Rx pretende que la terapia génica sea eficiente y que los componentes terapéuticos lleguen adecuadamente al músculo esquelético para conseguir una represión de DUX4 a largo plazo. El objetivo es llevar estas investigaciones a la clínica y, en última instancia, a los pacientes con FSHD.
Además EpiSwitch Rx está desarrollando un test de metilación de ADN rápido y preciso para el diagnóstico de FSHD
https://www.episwitchrx.com/therapeutic-pipeline
https://www.episwitchrx.com/fshd
https://www.episwitchrx.com/crispri-fshd-gene-therapy
https://www.episwitchrx.com/research-1
10.- BioRegenex
https://www.bioregenex.com.au/
BioRegenex es una empresa biomédica que está desarrollando estrategias de tratamiento de medicina regenerativa, de última generación, para trastornos musculares.
BioRegenex investiga una terapia para FSHD basada en trasplante de células musculares. La técnica consiste en introducir mioblastos sanos, terapéuticos, en el músculo esquelético dañado por DUX4 para establecer un nicho miorregenerativo de células musculares genéticamente corregidas. El objetivo es que estos mioblastos terapéuticos trasplantados consigan la regeneración del músculo FSHD enfermo.
https://www.bioregenex.com.au/research
11.- Healx
Healx es una empresa de biotecnología fundada en 2014 en Cambridge (RU). Recientemente se ha asociado con la Muscular Dystrophy UK (MDUK). También colabora con el programa Rare Treatment Accelerator Programe (RTA) del Reino Unido. Investiga nuevos tratamientos para enfermedades raras con daño muscular, incluida la FSHD.
Healx utiliza su tecnología Healnet, una plataforma de descubrimiento de fármacos mediante IA que integra datos de múltiples fuentes, incluidas la investigación biomédica en etapas tempranas, de grupos académicos, literatura científica, datos de pacientes y sus propios datos. Posteriormente con un modelo de procesamiento del lenguaje natural (NLP) y de inteligencia artificial analiza estos datos para encontrar nuevas relaciones entre drogas y enfermedades.
Así seleccionan moléculas o fármacos potenciales para tratar una enfermedad concreta que posteriormente pueden probarse en modelos preclínicos.
https://healx.io/pipeline/
https://healx.io/healx-and-mduk-join-forces-to-find-new-treatments-for-fshd/
12.- Arrowhead Pharmaceuticals
Arrowhead Pharmaceuticals es una empresa biotecnológica que está desarrollando fármacos para tratar enfermedades incurables mediante el silenciamiento de los genes que las causan. Las terapias Arrowhead actúan activado el mecanismo del ARN de interferencia (ARNi) para inducir la destrucción rápida, profunda y duradera de los genes diana. Este es un mecanismo natural, presente en las células vivas, para inhibir la expresión de un gen específico. Arrowhead Pharmaceuticals trata de aprovechar la vía natural de silenciamiento de genes.
Arrowhead Pharmaceuticals ha informado que ha diseñado un producto ARO-DUX4 con el fin de tratar la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). ARO-DUX4 está diseñado para llegar al gen DUX4 causante de la FSHD y silenciarlo. Actúa activado el mecanismo del ARN de interferencia (ARNi) dirigido al gen DUX4 del músculo esquelético con el fin de inhibir su expresión e impedir la producción de la proteína tóxica DUX4-FL causante de la degeneración muscular. Se trata de mantener la represión epigenética natural y evitar la expresión de DUX4.
ARO-DUX4 pretende ser un nuevo candidato a potencial fármaco para pacientes con FSHD.
https://arrowheadpharma.com/pipeline/
Arrowhead Pharmaceuticals presentará los datos preclínicos en ARO-DUX4 en el 28th Annual FSHD Society International Research Congress june 24-25, 2021.
LABORATORIOS CONSORCIADOS CON UNIVERSIDADES QUE ESTAN INVESTIGANDO TRATAMIENTOS PARA FSHD
1.- Lek Laboratory Yale University
http://www.leklab.org/
2.- Chen Laboratory Children’s National Hospital
https://www.fshdsociety.org/2019/04/05/newly-funded-grants/
3.- Dumonceaux University College London
https://www.researchgate.net/profile/Julie-Dumonceaux
4.- Scott Harper Laboratory at Nationwide Children’s Hospital
https://www.facebook.com/ScottHarperLab/
5.- Jones Laboratory Nevada University. Reno School of Medicine.
https://fshd.ca/funded_research/stryka-001-treatment-in-the-fshd-like-mouse-model/
https://www.unr.edu/giving/stories/nevada-silver-and-blue/peter-jones
LINEA DE DESARROLLO DE FÁRMACOS PARA FSHD
1.- FSHD Society: Drug Development Pipeline: fármacos anti- DUX4
https://www.fshdsociety.org/therapeutic-accelerator/drug-development-pipeline/
Cuadro interactivo que muestra los potenciales tratamientos para la FSHD en desarrollo por grupos de investigación de empresas farmacéuticas, hospitales y universidades (Porter B). Para acceder a la información del cuadro se debe entrar en el link de la web: https://www.fshd-registry.org.uk/potential_therapies/index.en.html
Dentro de la página web pulsar en “view as PDF file” para ampliar la figura. Se puede interactuar en la última columna del cuadro original, titulada Source of information, y obtener la información de cada proyecto.
Equipos de investigación referenciados en el cuadro interactivo:
– Fulcrum Therapeutics
– Murdoch Childrens Research Institute (Melbourne, Australia)
– University of Rochester (Rochester, NY, EE.UU.)
– Medical University of Bialystok (Polonia)
– Nationwide Children’s Hospital (Columbus, OH, EE. UU.)
– University of Minnesota (Minneapolis, MN, EE.UU.)
– Myocea Inc.
– Royal Holloway University of London (Londres, RU)
– EpiSwitch Rx
– Dyne Therapeutics
– Avidity Biosciences
– miRecule Inc.
– University College London (Londres, RU)
– University of Alberta (Edmonton, AB, Canadá)
– Resverlogix Corp
– King’s College London (Londres, RU)
– Yale University (New Haven, CT, EE.UU.)
– University of Massachusetts (Worcester, MA, EE. UU)
– BioRegenex
– University of Paris (Paris, Francia)
– Royal Holloway University of London (Londres, RU)
– Healx
– Facio Therapies
Agradecimientos
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA FSHD (ARTICULOS DE REVISIÓN)
1.- Le Gall L, Sidlauskaite E, Mariot V, Dumonceaux, J. Therapeutic strategies targeting DUX4 in FSHD. J Clin Med. 2020; 9: 2886. Published online: 7 september 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7564105/
2.- Bouwman LF, van der Maarel SM, de Greef JC et al. The prospects of targeting DUX4 in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Curr Opin Neurol. 2020; 33(5): 635-640. Published online: 1 october 2020. https://doi.org/doi:10.1097/WCO.0000000000000849
3.- Cohen J, DeSimone A, Lek M, Lek, A. Therapeutic Approaches in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. Trends Mol Med. 2021; 27 (2): 123-137. Published: 19 october 2020. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2020.09.008
4.- Wang LH, Tawil R. Current Therapeutic Approaches in FSHD. J Neuromuscul Dis. 2020; Preprint: 1-11 Published online: 10 november 2020. https://doi.org/doi:10.3233/JND-200554
5.- Schätzl T, Kaiser L, Deigner HP. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: genetics, gene activation and downstream signalling with regard to recent therapeutic approaches: an update. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1): 1-26. Published: 12 March 2021. https://doi.org/doi:10.1186/s13023-021-01760-1
6.- Lim KRQ, Yokota T. Genetic Approaches for the Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. Front Pharmacol. 2021; 12: 642858. Published online: 12 march 2021. https://doi.org/doi:10.3389/fphar.2021.642858
Antonio Vaquero MD PhD
Médico Especialista en Neurología
Grupo Sanitario FSHD-SPAIN
Fecha 30 de marzo 2021
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