TRATAMIENTO GÉNICO EN FSHD

TRATAMIENTO GÉNICO EN LA DISTROFIA FACIOESCAPULOHUMERAL (FSHD)

Artículo publicado en el Boletín FSHD-Spain nº 7 páginas 18-35 (junio 2020).

Antonio Vaquero MD PhD

En la actualidad no existe un tratamiento específico para la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) que detenga o cure la enfermedad. Los tratamientos actuales están dirigidos a aliviar sus síntomas.

Existen numerosos equipos de investigación en todo el mundo que trabajan intensamente en el hallazgo de nuevos fármacos que conduzcan a la curación de la FSHD. Este artículo resume los avances recientes y las perspectivas de futuro en el esfuerzo colectivo para hallar un tratamiento efectivo para la FSHD. No es de fácil lectura para personas no familiarizadas con la investigación biomédica, pero creo que dar a conocer las investigaciones de los principales grupos científicos dedicados a encontrar un tratamiento efectivo para la FSHD es muy alentador para todos nosotros.

INTRODUCCIÓN

Actualmente existe consenso científico sobre el mecanismo que provoca la enfermedad. La FSHD está causada por la expresión antinatural, aberrante, de la proteína DUX4-FL de extrema toxicidad para el músculo esquelético. En personas sanas esta proteína no se produce en el músculo. Se identifica el gen DUX4, localizado dentro de cada una de las repeticiones de ADN en la matriz D4Z4 del cromosoma 4 (4q35.2), como el gen codificador de esta proteína. En sujetos sanos el gen DUX4 se encuentra bajo fuerte represión epigenética que impide la formación de la proteína. La enfermedad se desarrolla por la pérdida de esta represión, lo que facilita la expresión del gen DUX4 y por tanto la fabricación de la proteína tóxica DUX4-FL en el músculo esquelético (1).

Dos mecanismos genéticos diferentes, pero relacionados, causan FSHD y clasifica a los pacientes en FSHD tipo 1 o FSHD tipo 2, ambos tipos de FSHD son clínicamente indistinguibles. La FSHD tipo 1 afecta al 95% de los pacientes y la pérdida de represión epigenética del gen DUX4 está causada por deleción (reducción) de la matriz D4Z4 que se encuentra en el extremo distal del cromosoma 4 (4q35.2). Esta matriz en sujetos sanos tiene entre 11 a 150 unidades de repetición, se encuentra muy metilada (hipermetilada) y con la cromatina compactada. En FSHD tipo 1 se produce una pérdida de unidades repetidas de la matriz D4Z4 con 1 a 10 unidades y en presencia de un alelo permisivo para la enfermedad, llamado haplotipo A (4qA) provoca una hipometilación y una apertura de la cromatina. Esto lleva a la perdida de la represión del gen DUX4, este se expresa y  produce la proteína DUX4-FL tóxica para el músculo (1).

En la FSHD tipo 2 que representa al 5% de los pacientes, no hay pérdida de unidades repetidas, pero a la presencia de un alelo permisivo haplotipo A (4qA) en el cromosoma 4 se añade una mutación en otro gen encargado de mantener la represión de DUX4. Hasta la actualidad se han descrito 3 genes causantes de FSHD tipo 2: el gen SMCHD1 del cromosoma 18, el DNMT3B del cromosoma 20 y el recientemente descubierto LRIF1 del cromosoma 1 (2). Estos genes codifican proteínas involucradas en la metilación y compactación de la cromatina de la matriz D4Z4. Una mutación en uno de estos genes los hace menos funcionantes lo que provoca una hipometilación y apertura de la cromatina de la matriz D4Z4. Esto lleva a la pérdida de la represión del gen DUX4, este se expresa y produce la proteína DUX4-FL tóxica para el músculo (figura 1) (1, 2). link https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086799/ https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009617

Figura 1: Sujeto sano: la región D4Z4 tiene más de 10 unidades repetidas que se encuentran muy metiladas y su cromatina compactada (representado por triángulos rojo oscuro) independientemente del tipo de alelo con haplotipo A o B, el gen DUX4 se encuentra reprimido y por tanto no puede fabricar la proteína tóxica DUX4. También estaría sano un sujeto con menos de 10 unidades repetidas en presencia de un alelo no permisivo haplotipo B, ya que en este caso el gen DUX4 no perdería la represión epigenética y por tanto no fabricaría la proteína DUX4.

FSHD tipo 1 la región D4Z4 tiene entre 1 a 10 unidades repetidas que están poco metiladas y con la cromatina abierta (representado por triángulos rojo claro) en presencia de un alelo permisivo para la enfermedad con haplotipo A, el gen DUX4 pierde su represión epigenética y por tanto se expresará y fabricará la proteína tóxica DUX4 desarrollando la enfermedad.

FSHD tipo 2: en la región D4Z4 hay más de 10 unidades repetidas, pero están poco metiladas y con la cromatina abierta (representado por triángulos rojo claro). La hipometilación y apertura de la cromatina es debida a una mutación de los genes SMCHD1, gen DNMT3B o del gen LRIF1 que en presencia de un alelo permisivo con haplotipo A, el gen DUX4 pierde la represión epigenética y por tanto se expresará y fabricará la proteína tóxica DUX4 desarrollando la enfermedad.
El candado quiere representar la represión epigenética del gen DUX4 (cerrado) y la pérdida de la represión (abierto).

Proceso de fabricación de la proteína DUX4-FL y su efecto tóxico para el músculo esquelético

FSHD1 y FSHD2 están causadas por la pérdida de la represión epigenética del gen DUX4. Esta pérdida de represión desencadena la replicación del código genético de DUX4 para crear el ARN mensajero. Este sale del núcleo en forma de ARN mensajero DUX4-fl (fl = longitud completa). Ya en el citoplasma, el ARN mensajero se une al ribosoma, donde se traduce el código genético para la fabricación de la proteína DUX4-FL (FL = longitud completa). Esta proteína DUX4-FL resulta ser tóxica para el músculo esquelético. La proteína DUX4- FL es un “factor de transcripción” lo que significa que a su vez influye en la expresión de otros genes. Desde el citoplasma la proteína DUX4-FL se introduce en los núcleos celulares adyacentes, se une al ADN del genoma e interactúa con otros genes diana. Estos acontecimientos desencadenan una cascada de efectos adversos para el músculo esquelético con inflamación, aumento del estrés oxidativo y alteración en la regeneración muscular, que conducen a la degeneración y muerte de las células musculares (apoptosis). La consecuencia final es la sustitución de las células musculares por grasa y fibrosis. Clínicamente se produce un adelgazamiento muscular (atrofia) que lleva a la debilidad muscular progresiva. En el músculo esquelético de las personas sanas el gen DUX4 se encuentra silenciado, reprimido (represión epigenética), no se replica, no se expresa y, por tanto, no produce la proteína tóxica DUX4-FL. (figura 2). (1, 3) https://grantome.com/grant/NIH/R01-AR062587-06

Figura 2: Pasos en la fabricación de la proteína DUX4-FL causante de la FSHD:
1.- El gen DUX4 del cromosoma 4 (4q35.2) se replica y transcribe un código para la fabricación de la proteína DUX4-FL, en forma de preARN mensajero.
2.- El preARN mensajero dentro del núcleo, se estabiliza y sale al citoplasma de la célula como ARNmensajero estable (ARNm DUX4-fl).
3.- El ARNmensajero (ARNm DUX4-fl) ya en el citoplasma, transporta el código genético hasta el Ribosoma, lugar de fabricación de la proteína DUX4-FL.
4.- La proteína DUX4-FL ya fabricada en el ribosoma, se introduce en los núcleos adyacentes de las células musculares y como “factor de transcripción” que es, se une al ADN del genoma e interactúa con otros genes diana, y estos desencadenan una cascada de acontecimientos adversos para el músculo provocando la inflamación, degeneración y muerte de la fibra muscular.
Este proceso de fabricación de la proteína tóxica DUX4-FL solo se da en pacientes FSHD, en los sujetos sanos el gen DUX4 (4q35.2) está silenciado y por tanto no transcribe ningún código genético para la fabricación de la proteína DUX4-FL y por tanto esta no se produce.

Gen DUX4: localizado en la región D4Z4 del cromosoma 4 (4q35.2). DUX4-FL: proteína de longitud completa, que es el resultado final de la expresión del gen DUX4 cuando pierde su represión epigenética (3). link https://grantome.com/grant/NIH/R01-AR062587-06

Figura modificada de Robinson R (2004) RNAi Therapeutics: ¿How Likely, How Soon? PLoS Biol 2 (1): e28. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0020028

 

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO GÉNICO PARA LA FSHD

Las investigaciones actuales, para encontrar un tratamiento curativo para FSHD, están centradas en la terapia génica con el objetivo de silenciar el gen DUX4 y evitar así la producción de la proteína tóxica DUX4-FL causante de la enfermedad. Varios grupos de investigación, están utilizando pantallas farmacológicas novedosas, con el fin de detectar pequeñas moléculas que puedan reprimir, inactivar o disminuir DUX4. Varios laboratorios de investigación han conseguido descubrir moléculas que inhiben la expresión directa del gen DUX4 y/o de los genes diana de la proteína DUX4-FL reduciendo su acción tóxica sobre las células musculares. Estos ensayos se están desarrollando en el laboratorio con modelos de FSHD en cultivo de células procedentes de pacientes con FSHD y en animales de experimentación.

Las estrategias actuales pretenden corregir el músculo enfermo de FSHD mediante la terapia génica. Se pretende actuar en alguno de los 4 pasos de la cadena de producción de la proteína tóxica DUX4-FL (figura 2).

 

 

Estrategia 1: Impedir la transcripción del gen DUX4.

Impedir que el gen DUX4 transcriba el código genético evitando la creación del ARN mensajero necesario para la fabricación de la proteína DUX4-FL (figura 2, paso 1).

1.1.- Las proteínas de bromodominio y dominio extra terminal (BET) regulan la expresión de los genes. Los inhibidores de BET actúan para desactivar genes. Se ha comprobado que los inhibidores BET desactivan el gen DUX4 y que la inhibición de las proteínas BET protege el músculo. Se ha encontrado que algunos inhibidores de BET como Apabetalone son efectivos en inhibir DUX4 (4). link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5584331/

1.2.- Actuar sobre los estabilizadores G-quadruplex (GQ) que regulan la expresión del gen DUX4. La berberina, un compuesto natural estabilizador de G-quadruplex (GQ), reduce la expresión de DUX4 de forma temporal (5). link https://doi.org/10.1093/nar/gkaa146

1.3.- Mediante tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9. Esta técnica ha revolucionado el campo de la genética humana al permitir la reparación de mutaciones en nuestro ADN. Utilizando el sistema CRISPR / Cas9 se reprime la expresión de DUX4 y la de sus genes diana (6). link http://www.sanjanalab.org/reprints/Lek_STM_2020.pdf

 

Estrategia 2: dirigida a desestabilizar el preARN mensajero dentro del núcleo.

Dirigida a desestabilizar el preARN mensajero dentro del núcleo provocando su destrucción, se evita así la formación del ARN mensajero (DUX4-fl) (figura 2, paso 2).

2.1.- Bloquear la transcripción del gen DUX4 inhibiendo la señal de poliadenilación de la última unidad repetida de la región Z4D4 conduce a su silenciamiento. Se utilizan pequeñas moléculas de oligonucleótidos antisentido que modifican la señal de poliadenilación, esto desestabiliza el pre-ARN induciendo su degradación. Se evita la transcripción y no se formaría el ARN mensajero de DUX4 y por tanto se impide la fabricación de la proteína tóxica DUX4-FL (7). link https://doi.org/10.1093/hmg/ddw015

2.2.-Terapia génica basada en ARN de interferencia (ARNi) y micro ARN (ARNmi) con el fin de silenciar el gen DUX4. Se han diseñado para el tratamiento de la FSHD micro-ARN artificiales (miDUX4) con el objetivo de silenciar el gen tóxico DUX4 en modelos de ratón. Un estudio reciente utilizó el vector viral adenoasociados para introducir miDUX4 en el interior de la célula muscular. Demostró una reducción significativa de los niveles de la proteína tóxica DUX4-FL (8). link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5787672/

 

 

Estrategia 3: dirigida a inactivar el ARN mensajero (DUX4-fl) en el citoplasma.

Inactivando el ARN mensajero (DUX4-fl) se evita que el código genético llegue al ribosoma impidiendo la fabricación de la proteína DUX4-FL.

3.1.- Mediante oligonucleótidos antisentido.

Los oligonucleótidos antisentido se emplean en terapia génica como método para silenciar genes. Se utilizan oligonucleótidos de 13 a 30 pares de bases complementarias al ARN mensajero del gen que se quiere silenciar. Los oligonucleótidos antisentido como el morfolino, se hacen complementarios al ARN mensajero y forman una nueva estructura que no sirve para la fabricación de proteínas. Se bloquea el proceso de traducción del mensaje genético y por tanto el gen queda silenciado, no se produce la proteína.

El objetivo para FSHD es crear una molécula pequeña sintética (oligonucleótido) que se una de forma complementaria (antisentido) al ARN mensajero (ARNm DUX4-fl) y lo degrade. Esta unión forma una nueva estructura que no sirve para la síntesis proteica. Se bloquea el proceso de traducción del mensaje genético al quedar desactivado el ARN mensajero DUX4-fl, y por tanto este no puede traducir el código para fabricar la proteína DUX4-FL (figura 3) (9, 10). link
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5368697/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995414/

Figura 3: El oligonucleótido antisentido se acopla de forma complementaria al ARN mensajero DUX4-fl y lo bloquea. Se impide su unión al ribosoma y por tanto la proteína DUX4-FL no se produce. Figura modificada Robinson R (2004) RNAi Therapeutics: ¿How Likely, How Soon? PLoS Biol 2 (1): e28. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0020028

 

Estrategia 4: dirigida a inactivar la proteína tóxica DUX4-FL.

(figura 2, paso 4).

 

 

4.1.- Utilización de aptámeros contra la proteína DUX4-FL y así impedir a la proteína DUX4- FL que actúe como “factor de transcripción” evitando que se una al ADN del genoma e interactúe con genes diana responsables de la cascada de los efectos adversos para el músculo.

Los aptámeros son oligómeros cortos compuestos por aminoácidos de ADN o ARN que están diseñados para unirse a una variedad de biomoléculas diferentes. En FSHD se utilizan aptámeros tipo oligonucleótidos seleccionados mediante procedimiento SELEX contra la proteína DUX4-FL. Los oligonucleótidos se unen a la proteína DUX4- FL. Esta unión impide a la proteína DUX4-FL ejercer las funciones de “factor de transcripción”, es decir se evita que la proteína DUX4-FL se una al ADN del genoma e interactúa con otros genes diana desencadenantes de la cascada de efectos adversos para el músculo (figura 2, paso 4) (11). link http://doi.org/10.1096/fj.201902696

4.2.- Inactivar mediante inhibidores de la proteína p300 a los genes diana de la proteína DUX4-FL responsables de los efectos adversos en cascada sobre el músculo evitando la inflamación, degeneración y muerte celular.

La proteína p300 interactúan con numerosos genes aumentando su expresión y por tanto su actividad. Se está investigando con inhibidores de la proteína p300 con el objetivo de bloquear la interacción DUX4-p300. Se ha visto que la actividad biológica de un nuevo inhibidor de la pretina p300, el compuesto iP300w, inhibe la toxicidad de la proteína DUX4 y corrige la sobreexpresión de la mayoría de los genes diana de DUX4. Estudios realizados con iP300w en modelos FSHD con mioblastos de pacientes y en el ratón iDUX4Pa-FSHD, han demostrado que iP300w inhibe la transcripción mediada por DUX4 y bloquea la actividad en la mayoría de los genes diana de la proteína DUX4-FL. En resumen, protege al músculo esquelético de la cascada de acontecimientos adversos para la fibra muscular inducida por DUX4 y sus genes diana. (figura 2, paso 4) (12). link http://doi.org/10.1126/sciadv.aaw7781

4.3.- Utilizando el sistema CRISPR / Cas9 para silenciar genes diana de proteína DUX4-FL.

La tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 ha revolucionado el campo de la genética humana, ha permitido por primera vez la capacidad de reparar mutaciones en nuestro ADN. La estrategia del cribado mediante CRISPR se está utilizando para identificar genes dianas de la proteína DUX4-FL involucrados en la cascada de acontecimientos adversos que llevan a la muerte de la célula muscular y una vez identificados inactivarlos. En resumen, el sistema CRISPR / Cas9 reprimiría la expresión de DUX4 y también la de sus genes diana (6, 13) (figura 2, paso 1). Link http://www.sanjanalab.org/reprints/Lek_STM_2020.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4786914/

 

Estrategia 5: dirigida a minimizar el daño en el musculo FSHD y repararlo.

5.1.- Terapia Inmunoreguladora.

La inflamación contribuye al daño muscular en FSHD. Se investiga con un compuesto con actividad Inmunoreguladora ATYR-1940 (Resolaris) en distrofias musculares que desarrollan un componente de inflamación en los músculos enfermos como FSHD.
ATYR-1940 (Resolaris) deriva de una proteína natural (Resokine) liberada por las células del músculo esquelético humano cultivadas en el laboratorio. Esta proteína se llama histidina aminoacil tRNA sintetasa (HARS), que es parte de la vía de Resokine. Resolaris interacciona con las células T para “frenar” su activación a nivel del tejido muscular. Actúa como un modulador del sistema inmune, evita los efectos adversos de la inflamación muscular y promueve un músculo más saludable (figura 2, paso 4). link https://musculardystrophynews.com/resolaris-atyr1940/

https://investors.atyrpharma.com/static-files/40189e19-10f6-4485-a6aa84eb1bb93b3b

5.2.- Inhibidores de la tirosina quinasa (RET).

Los investigadores sugieren Sunitinib un medicamento para tratar ciertos tumores malignos podría ser eficaz para mejorar la fuerza muscular en pacientes con FSHD. Actúa suprimiendo la actividad del receptor tirosina quinasa (RET) en los mioblastos de modelos FSHD de ratones y en cultivos de células musculares provenientes de pacientes FSHD. El fármaco Sunitinib minimiza el daño muscular y mejora la capacidad regenerativa de los mioblastos y de las células satélites para reparar el músculo dañado. Este modelo preclínico identifica a Sunitinib como un agente terapéutico potencial para FSHD y sugiere que de los inhibidores de tirosina quinasa (RET) podrían tener un potencial terapéutico en la FSHD (figura 2 paso 4) (14). link http://doi.org/10.7554/eLife.11405

 

Estrategia 6: dirigida a encontrar transportadores de las moléculas terapéuticas al interior de la célula muscular.

La terapia génica precisa de unos vectores o vehículos que transporten la molécula terapéutica hasta el interior de la célula muscular para que pueda interactuar con el gen DUX4, su ARN mensajero (DUX4-fl) o con la proteína DUX4-FL e inactivarlos.

Los transportadores más utilizados son virus (virus adenoasociados AAV), anticuerpos conjugados (Antibody Oligonucleotide Conjugate AOC) o parches moleculares (“molecular patches”). Su misión es introducir el compuesto molecular terapéutico dentro de las células del músculo estriado. Una vez en el interior de la célula, el compuesto terapéutico interactuaría con el gen DUX4, su ARN mensajero (DUX4-fl) o la proteína DUX4-FL y los inactivarían.

6.1.- Vectores virales adenoasociados (AAV).

Existen serotipos de virus AAV que se dirigen selectivamente al músculo esquelético y pueden administrar productos genéticos terapéuticos dentro de la célula muscular. Los vectores de virus adenoasociados (AAV) son la plataforma líder para la entrega de genes en el tratamiento génico de una gran variedad de enfermedades (figura 3) (8). link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5787672/

6.2.- Anticuerpos conjugados ligados a oligonucleótidos (Antibody Oligonucleotide Conjugate AOC).

Es otro método para suministrar una molécula terapéutica al interior de las células musculares. La molécula terapéutica (oligonucleótido) está ligada a un anticuerpo que, al contactar con el receptor de la superficie celular, se activa y el anticuerpo introduce la molécula terapéutica dentro de la célula muscular. Una vez dentro, el oligonucleótido se une al ARN mensajero DUX4-fl y lo degrada, impidiendo la fabricación de la proteína tóxica DUX4-FL. Link (Dyne) ver video https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/

6.3.- Parches moleculares (“molecular patches”).

Los parches moleculares son moléculas cortas parecidas al ADN que pueden cambiar la forma en que se lee un gen. Los parches moleculares se han diseñado para unirse al ARN mensajero. Estos parches moleculares están ligados a fragmentos cortos de proteínas llamados péptidos que ayudan a que penetren dentro de las células más fácilmente. Los investigadores evaluarán la eficacia de cada parche molecular para FSHD midiendo la cantidad de proteína DUX4 en las células musculares. (Popplewell) linkhttps://www.musculardystrophyuk.org/grants/development-of-molecular-patches-for-the- treatment-of-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy/

 

REFERENCIAS

1.- Greco A, Goossens R, van Engelen, B. y van der Maarel. Consequences of epigenetic derepression in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Clinical Genetics. 2020; 97(6):799-814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086799/

2.- Hamanaka K, Šikrová D, Mitsuhashi S et al. Homozygous nonsense variant in LRIF1 associated with facioscapulohumeral muscular Dystrophy. Neurology. 2020; 94(23): e2441-e2447 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7455367/

3.- Jones PL. Mechanisms of DUX4 mediated FSHD pathology. NIH University of Nevada, Reno, USA. https://grantome.com/grant/NIH/R01-AR062587-06

4.- Campbell AE, Oliva J, Yates MP et al. BET bromodomain inhibitors and agonists of the beta-2 adrenergic receptor identified in screens for compounds that inhibit DUX4 expression in FSHD muscle cells. Skeletal muscle. 2017; 7(1):16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5584331/

5.- Ciszewski L, Lu-Nguyen N, Slater A et al. G-quadruplex ligands mediate downregulation of DUX4 expression. Nucleic Acids Research. 2020; 48(8): 4179-4194. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa146

6.- Lek A, Zhang Y, Woodman KG et al. Applying genome-wide CRISPR-Cas9 screens for therapeutic discovery in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Sci Trans Med. 2020; 12(536) eaay0271 http://www.sanjanalab.org/reprints/Lek_STM_2020.pdf

7.- Marsollier AC, Ciszewski L, Mariot V et al. Antisense targeting of 3′ end elements involved in DUX4 mRNA processing is an efficient therapeutic strategy for facioscapulohumeral dystrophy: a new gene-silencing approach. Human molecular genetics. 2016; 25(8): 1468-1478. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw015

8.- Wallace LM, Saad NY, Pyne NK et al. Pre-clinical safety and off-target studies to support translation of AAV-mediated RNAi therapy for FSHD. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018; 8: 121-130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5787672/

9.- Ansseau E, Vanderplanck C, Wauters A et al. Antisense oligonucleotides used to target the DUX4 mRNA as therapeutic approaches in faciosscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). Genes. 2017; 8(3): 93. https://www.mdpi.com/2073-4425/8/3/93/htm

10.- Bao B, Maruyama R y Yokota T. Targeting mRNA for the treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Intractable Rare Dis Res.2016; 5(3): 168-176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995414/

11.- Klingler C, Ashley J, Shi K et al. DNA aptamers against the DUX4 protein reveal novel therapeutic implications for FSHD. The FASEB Journal. 2020; 34(3): 4573-4590. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1096/fj.201902696

12.- Bosnakovski D, da Silva M, Sunny ST et al. A novel P300 inhibitor reverses DUX4- mediated global histone H3 hyperacetylation, target gene expression, and cell death. Science advances. 2019; 5(9): eaaw7781. http://doi.org/10.1126/sciadv.aaw7781

13.- Himeda CL, Jones TI and Jones PL. CRISPR/dCas9-mediated transcriptional inhibition ameliorates the epigenetic dysregulation at D4Z4 and represses DUX4-fl in FSH muscular dystrophy. Molecular Therapy. 2016); 24(3): 527-535.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4786914/

14.- Moyle LA, Blanc E, Jaka O et al. Ret function in muscle stem cells points to tyrosine kinase inhibitor therapy for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Elife, 2016; 5: e11405 http://doi.org/10.7554/eLife.11405

 

Nota del autor:

Este artículo fue publicado en el Boletín FSHD-Spain nº 7 páginas 18-35 el 30 de junio de 2020. Con fecha posterior se han publicado diversos artículos sobre las estrategias terapéuticas para FSHD. Estas nuevas publicaciones, de un altísimo nivel científico, se referencian a continuación por orden de fecha de publicación. Se recomienda su lectura a toda persona interesada en este tema.

1.- Le Gall L, Sidlauskaite E, Mariot V, Dumonceaux, J. Therapeutic strategies targeting DUX4 in FSHD. J Clin Med. 2020; 9: 2886. Published online: 7 september 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7564105/

2.- Bouwman LF, van der Maarel SM, de Greef JC et al. The prospects of targeting DUX4 in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Curr Opin Neurol. 2020; 33(5): 635-640. Published online: 1 october 2020. https://doi.org/doi:10.1097/WCO.0000000000000849

3.- Cohen J, DeSimone A, Lek M, Lek, A. Therapeutic Approaches in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. Trends Mol Med. 2021; 27 (2): 123-137. Published: 19 october 2020. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2020.09.008

4.- Wang LH, Tawil R. Current Therapeutic Approaches in FSHD. J Neuromuscul Dis. 2020; Preprint: 1-11 Published online: 10 november 2020. https://doi.org/doi:10.3233/JND-200554

5.- Schätzl T, Kaiser L, Deigner HP. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: genetics, gene activation and downstream signalling with regard to recent therapeutic approaches: an update. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1): 1-26. Published: 12 March 2021. https://doi.org/doi:10.1186/s13023-021-01760-1

6.- Lim KRQ, Yokota T. Genetic Approaches for the Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. Front Pharmacol. 2021; 12: 642858. Published online: 12 march 2021. https://doi.org/doi:10.3389/fphar.2021.642858

 

AUTOR

Antonio Vaquero Ruiperez MD PhD
Médico Especialista en Neurología Miembro del Grupo Sanitario FSHD SPAIN. 9 de Abril 2021